CD4+ Treg复杂的亚群分类

作者：admin 时间： 2025-04-11 39 人浏览

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目前主要是用CD4+CD25+CD127lo/hi作为CD4+Treg细胞分离的主要表征。随着对CD4+Treg表型和功能之间联系的认识逐渐深入，研究人员也在更新或者开发新的亚群分类系统。

（一）

Sakaguchi等人2009年提出了一种基于CD45RA表达的CD4+Treg细胞亚群分类方法。

静息Treg(rTreg)：

表征：CD45RA+Foxp3lo/CD25lo

功能：有一定的免疫抑制能力，表达CCR7、CD62L等幼稚细胞标志，可以在抗原刺激下分化为eTreg。

效应Treg(eTreg)，又称活化Treg(aTreg)：

表征：CD45RA-Foxp3hi/CD25hi

功能：有较强的增殖和免疫抑制能力，但更容易发生凋亡。

非Treg(non-Treg)：

表征：CD45RA-Foxp3lo/CD25lo

功能：具有明显的功能异质性，CD127+非Treg和CD127-非Treg分别具有传统T细胞和eTreg的特征。其类似eTreg的亚群能够分泌IFN-γ和IL-17等促炎细胞因子。

该分类方法已被广泛用于研究TME中CD4+Treg细胞的异质性。

（二）

2017年Halim等人根据细胞因子分泌和转录因子表达情况将CD4+Treg分为不同的亚型，也就是Th样Treg。每个Th样Treg亚群的转录因子表达和细胞因子分泌模式都与相应的Th细胞相似。

Th1样Treg：

表征：CCR4+CCR6+CXCR3+

分泌：IFN-γ和TNF-α

Th2样Treg：

表征：CCR4+CCR6-CXCR3-

分泌：IL-2、IL-4、IL-5和IL-13

Th17样Treg：

表征：CCR4+CCR6+CXCR3-

分泌：IL-17A/IL-17F

Th1/17样Treg：

表征：CCR4+CCR6+CXCR3+

分泌：IFN-γ和IL-17A，分泌水平和其他亚群并无明显差异。

Tfh样Treg(即TfrTreg)：（详见自免中的四类Treg）

表征：CXCR5+CD4+CD25loFoxp3+PD-1+CTLA4+ICOS+Bcl6+GITR+

该亚群分类方式的缺点：没有考虑Foxp3在不同亚型中表达的稳定性，从而无法准确把握各亚群的实际功能作用，因此在各种研究中会得出不同的结果。

（三）

稳定表达Foxp3的CD4+Treg细胞可能具有免疫调节能力，而表达不稳定的Foxp3细胞在微环境影响下可能向其他类型的T细胞转化（详见：Foxp3：Treg代谢守门人）

（1）nTreg或称tTreg

表征：CD4+CD25+Foxp3+Helios+CTLA4+Nrp1+

效应分子：TGF-β、IL-10、CTLA-4、IL-35、LAG3和LAP等。

转录因子：Foxp3

（2）iTreg

[1]Foxp3+iTreg

表征：CD4+CD25+Foxp3+Helios+CTLA4+Nrpl-

效应分子：和nTreg相似

转录因子：Foxp3

[2]Foxp3-iTreg

①Tr1

表征：CD4+Foxp3-CD49b+LAG3+CD226+

效应分子：TGF-β、IL-10、PD-1和CTLA-4等。

转录因子：c-Maf、AhR和IRF4

②Th3

表征：CD4+CD25-CD69+Foxp3-LAP+TGF-β+

效应分子：TGF-β

转录因子：尚不明确

③iTr35（即IL-35诱导的CD4+Treg）

表征：CD4+Foxp3-Ebi3+p35+IL-10-TGF-β-

效应分子：IL-35

转录因子：尚不明确

表征：CD4+CD25+Foxp3-LAG3+ICOS+PD-1+GITR+CD134+

效应分子：IL-10、PD-1、CTLA-4和LAG3等

转录因子：尚不明确

⑤exTreg(细胞毒性Treg)

表征：CD3+CD4+CD16+CD56+CD25loFoxp3lo

效应分子：IL-17和/或IFN-γ等。

转录因子：Blimp1、RUNX1-CBFβ等。

（3）pTreg

是在特定的细胞因子或分子刺激下来自外周的nTreg或初始的CD4+T细胞。

（四）

肿瘤微环境（TME）中的Treg拥有多种类型，根据不同谱系和发育阶段，整体上依然可以包括在这四类中：(详见瘤内Treg)

外周转化Treg（pTreg）

组织驻留型Treg（tr-Treg）

滤泡型Treg（Tfr）

在具体的研究中，为了反应CD4+Treg的功能特点，需要更细化的亚群分类方法。例如：

（1）

Wang等人在研究实体瘤内浸润的Treg时发现乳腺癌患者肿瘤浸润性CD4+Treg和外周eTreg的表型和TCR谱系高度重叠。因此，基于于外周血中不同的CD4+Treg亚群对四种细胞因子的反应性，他们将TME中浸润的Treg分为三类亚群，并提出了一个细胞因子信号指数(CSI)。(doi:10.1038/s4-7)

NatImmunol.

（2）

同样对TME中CD4+Treg功能亚群展开理解和研究，Cillo等人则选择单细胞RNA测序，基于其对促炎或抑炎细胞因子的信号通路调节将HNSCC中浸润的CD4+Treg分为六个亚群。(doi:10.1016/)

其中亚组2和4代表早期的CD4+Treg，具有上调的干扰素相关信号通路，而亚组3和6则代表晚期的CD4+Treg，具有上调的肿瘤坏死因子相关信号通路。

Immunity.

小结

目前相对成熟的CD4+Treg相关疗法以靶向其表面表征的抗体为主，旨在通过抑制免疫抑制CD4+Treg细胞来逆转TME的免疫抑制状态。但无可避免的需要面对表征特异性重叠的问题。

细胞疗法相对少见，Treg分离、功能检测和扩增技术还有待突破。2024年1月18日，一家开发通用的同种异体Treg/CAR-Treg细胞疗法的公司Tr1X宣布完成7500万美元A轮融资并脱离隐身状态。该公司的科学创始人是Tr1细胞的发现者，正致力于开发其在研Tr1细胞疗法TRX103，该公司计划在1期试验中评估TRX103用以预防患者产生GvHD。